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分子設計で、がん治療から新薬まで、医療の新技術を実現する。

RESEARCHER
がん幹細胞は、抗がん剤などの化学療法をしても生き残り、再発を引き起こす。がん組織を切り出してみた際に、がん細胞のうち幹細胞がどのくらいかが分かれば、治療方針の判断の参考になる。しかし、これまで使われてきたがん幹細胞を可視化する分子プローブは、周囲の正常な幹細胞にも応答(偽陽性応答)してしまうため、がん幹細胞量を正確に評価できないことが課題であった。さらに、人間の身体には可視光を吸収する分子が多く存在するため、この既存の可視光を吸発光するプローブは生体内では使えないという問題もあった。

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研究では、まず、幹細胞マーカーに応答して、緑ではなく赤から近赤外領域で発光する「C5S-A」を作成した。その後にがん細胞マーカーにも応答して光るように分子設計し、がん幹細胞を識別して赤から近赤外領域で発光する「CHO_βgal」を開発した。

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正常な幹細胞とがん幹細胞の区別。

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開発した「CHO_βgal」について、ヒト由来のがん組織を用いて、既存のプローブ分子との比較検証を行った。 まず、赤から近赤外領域で光るように開発した「C5S-A」で、低倍率でもコントラスト良くがん幹細胞が発光することを確認した。

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「CHO_βgal」との比較では、偽陽性がなく、がん幹細胞を識別することに成功した。 がん治療において、術後にこのプローブを用いてがん幹細胞を確認することで、それぞれの患者にあわせた治療方針を立てることが可能になる。

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ドラッグデリバリーシステム(DDS)等では、細胞膜を通して電荷を帯びた薬を細胞内に入れることが課題であった。また新薬の開発においても、薬が細胞膜の中に入っていかず、臨床試験で効果が得られない結果になることが、新薬が承認されない原因の一つとして知られる。

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これまで、薬の分子構造を変えたり、リポソーム膜に包むことで、細胞内に送達する技術があったが、効率が悪く、また、新薬の開発において、細胞膜透過効率が低く実用化が見送られた薬剤候補も多い。

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開発した「光応答性膜モジュレータ分子」は、光に応答して構造が変わる。もともと平面に近い構造をしているが、光を吸収することで約30°ねじれ、吸収したエネルギーを失って元の構造に戻る。光をあてている間はねじれて戻る運動を繰り返すため、この分子を細胞膜にくっつけると細胞膜も動き、隙間が生じる。この隙間から薬を中に入れることができる。

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実際に、この「光応答性膜モジュレータ分子」に光を当てることで、細胞膜の中に薬が入ることを実証した。 例えば臨床応用では、内視鏡の先から光をあてることで薬剤を細胞内に入れられるという、オンデマンド性のある画期的な技術が可能になる。また、がん細胞にだけ光を当てることで、選択的に薬剤を入れることも考えらえる。

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どんな細胞にも適用できる新しい細胞内送達法。

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“光照射を活用する”直接的な細胞膜透過によるDDS。

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左から: 幹細胞マーカーに応答して、赤から近赤外領域で発光するC5S-A がん幹細胞を識別して、赤から近赤外領域で発光するCHO_βgal 有機溶媒に溶かしたCHO_βgal 光を当てると細胞膜に薬が入るための隙間を作る光応答性膜モジュレータ分子TPE-C-N

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どんなタネ?

医療現場で使える機能性分子を生み出すことを目指し、主に2つのテーマについて研究を進めています。

一つはがん幹細胞を可視化する蛍光発光分子「CHO_βgal」の開発です。がん細胞と幹細胞の2つのバイオマーカーに応答して光るように設計し、がん幹細胞のみを識別する薬剤を開発しました。また緑色で光る蛍光発光分子では、生体内に普遍的に存在する様々な物質が邪魔をして使えないのですが、「CHO_βgal」は、赤から近赤外領域で光るため生体内で使用することが可能です。

もう一つは、光に応答する膜モジュレータ分子です。光を当てると構造変化を繰り返す分子を細胞膜につけると、光を当てた時に分子が動き細胞膜に隙間が生じます。この分子を使い、がん細胞でも正常な細胞でも、光を当てることで薬剤が入ることを実証しました。

なぜ研究を始めた?

分子を設計し生み出す有機合成化学を専門としてきましたが、医療関係の研究者と議論する中で医療に役立つ機能性分子を生み出す研究に興味を持つようになりました。

最初の蛍光発光分子については、もともと京大の医学部の先生方と共同でがんの造影剤の研究を進めてきた際に、イメージングの分野に貢献できる可能性を見出したのがきっかけです。

次に、光応答性分子に関しては、様々な分野の専門家との対話から、核酸医薬の先生が「細胞の中に薬が入らない」という問題を抱えていることを知りました。そこで、何かに反応して薬を細胞内に入れる方法として、生体に安全な光をつかうことを模索することにしました。

これらのアイデアを思いついたのはセレンディピティであり、人との出会いと偶然見えた研究成果を追求してくれた学生さんの努力の結果だと思います。

なにを変える?

最初の蛍光発光分子については、まず、がんの根治に向けた道筋を拓きます。さらに、幹細胞がいつできる(増える)のか、どのような機能があるのかを解明する手助けとなり、生物学や医学の根幹にある幹細胞性についての研究への貢献が期待されます。

次に光応答性分子については、これまでにない画期的な医療技術として、新しい治療法が生まれる可能性があります。例えば、がん細胞など特定の細胞にのみ内視鏡で光を当てることで薬が細胞の中に入るというオンデマンドの技術が可能になります。また、がん治療に限らず、新薬の開発においても重要な役割を果たします。薬の臨床試験で効果が確認できない理由の多くに、目的の細胞の中に薬が入らないというものがありました。開発した膜モジュレータ分子によりこの課題を解決することは、多くの新しい薬の承認につながると期待されます。

なにが必要?

これらの技術を、医療の現場でいかしてもらえる機会を増やすことが必要です。このようなシーズ技術があれば、使いたいと思う医師の先生方はいらっしゃると思います。すでに国内のみならず、アメリカやイギリスの大学から使ってみたいという連絡をいただいており、ニーズがあることは明らかですが、私の方から必要としている方々を探すことは困難です。例えば京大内においても、必要としている医学部の先生方に広めるようなコーディネーションの機能があれば、研究の進展に効果的であると思われます。

本研究は、学術変革領域B「膜透過学:膜モジュレータ分子が拓く核酸医薬の細胞膜透過の実証と理解(領域略称:膜モジュレータ)」に参画する大阪大学、京都大学、岡山大学、医薬基盤・健康・栄養研究所創薬デザイン研究センターの先生方との共同研究成果です。詳しくは「膜モジュレータ」で検索!

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イオン液体のソフト界面でつくりだす新しい反応場。

西 直哉
工学研究科 物質エネルギー化学専攻